Pleiotropie aneb něco za něco

PharmDr. Milan Krajíček, K2pharm s.r.o., Opava

Geniální Mendel formuloval tři pravidla, která později vešla ve známost jako Mendelovy zákony. Opat, meteorolog a vědec v jedné osobě nevěděl nic o chromozomech, neznal strukturu DNA. Domníval se, že za dědičnost jsou odpovědny proteiny. Mendel především zjistil, že živé organismy nedědí vlastnosti, ale dědičné informace, které jsou pro tyto vlastnosti potřebné. Občas sice dostal mírně jiné výsledky, než očekával, ale záměrným opakováním postupů se většinou dostal k výsledku, který zapadal do jeho předpokladů. Na jeho obhajobu lze uvést, že se tím ve svých pracích netajil a taky je třeba pochopit, že v devatenáctém století to byl i ve vědě postup zcela běžný.

Z Mendelových experimentů si můžete představit, že všechny geny, respektive každý individuální gen kontroluje jednu charakteristiku, a ovlivňují neškodný aspekt vzhledu organismu (jako je barva, výška nebo tvar). Tyto předpovědi platí pro některé geny, ale rozhodně ne všechny. Naopak, naprostá většina genů má tzv. pleiotropní účinky.

Například gen pro žlutou barvu srsti u myši je spojen s její obezitou. A nejen to. Tento gen má mnoho dalších účinků, včetně hyperinzulinémie, inzulinové rezistence, hyperglykémie, zvýšené délky skeletu a zvýšené náchylnosti k neoplaziím. To jsou typické projevy pleiotropie (obrázek 1).

V biologickém systému, který je tak složitý jako lidské tělo, je opravdu těžké nalézt úsek DNA, který by specificky měnil jeden atribut naší fyziologie nebo vzhledu, aniž by měl některé další účinky.

To má pro evoluci zajímavé souvislosti. Výběr některých znaků může mít nežádoucí důsledky. Dobrým příkladem toho je, že geny, které zvyšují IQ, také zvyšují šance na autismus (autismus jako porucha vysoké inteligence). V důsledku toho by přirozený výběr mohl působit proti některým genům, které zvyšují inteligenci.

PLEIOTROPIE

Pleiotropie je jev, při kterém v důsledku propojeného genetického systému jediný gen ovlivňuje mnoho různých biologických systémů, a to pozitivně i negativně. K pleiotropii dochází proto, že vícečetný fenotypový účinek vzniká z každého exprimovaného genu. Pleiotropie vytváří velký problém pro evoluční teorii, protože nahromaděné mutace, i ty příznivé, mají často neočekávané negativní účinky. Pleiotropie je definována jako situace, ve které jediná genetická proměnná zodpovídá za celou řadu rozličných a často vzájemně nesouvisejících fenotypových účinků. Geny nikdy nepracují samostatně, ale jsou součástí vysoce propojeného biologického systému. I když je mutace příznivá pro jeden znak, stejně se často projeví i negativní účinky, které vytvoří to, čemu se říká "cena za zdatnost". U lidí je důsledek zřejmý – jediná mutace způsobí chorobu, která vyprodukuje mnoho vzájemně nesouvisejících symptomů. Jako příklad pleiotropie se uvádějí mnohočetné účinky vyvstalé z porušení jediného genu u srpkovité anemie, tj. nemoci pocházející z jedné mutace v hemoglobinovém genu (vedle anemie se projeví další komplikace, např. vředy na nohou, potíže s kostmi, se srážením krve, anoxie vlivem abnormálních krevních buněk neschopných správného proudění, porušení sleziny, mrtvice a také hemolýzy erytrocytů). Takto postižený člověk pravděpodobně nikdy neonemocní malárií, která je typická v tropickém a subtropickém pásmu (obrázek 2).

Bakterie také často využívají určitý typ pleiotropie jako součást svých adaptabilních schopností. Pleiotropie je opakovaně pozorována v přírodě a má pro organismus zcela zřejmé evoluční nevýhody včetně omezené míry adaptace pro některé znaky v důsledku selekce jiných. Dochází k poruchám části větvících se cest. Takováto překážka sice může způsobit ztrátu nebo změnu jediné funkce, ale dojít může i ke ztrátě jiných důležitých funkcí.

Odborně se to nazývá "cena za složitost". Ztráta funkce jednoho genu může nepříznivě ovlivnit několik fenotypových znaků a obtíže mohou nastat z toho, když je protein kódovaný jedním genem nutným pro několik funkcí.

TYPY PLEIOTROPIE

Typy pleiotropie jsou klasifikovány do dvou základních typů podle genů na "major geny" s velkým pleiotropním účinkem a nepleiotropní či omezeně pleiotropní geny s malým účinkem (minor geny), které fungují nezávisle.

Další dělení různých typů pleiotropie rozdělujeme do sedmi skupin:

1. Artefaktuální (nepřirozená) pleiotropie sousední, avšak funkčně nezávislé geny, jsou ovlivněny jedinou mutací, například na chromosomu naproti sobě a mutace jednoho ovlivní i druhý.
2. Sekundární (příbuzenecká) pleiotropie – je zapříčiněna jedinou mutací způsobující biochemické změny, ovlivňující mnoho strukturálních změn (příkladem může být mutace způsobující fenylketonurii; jde o důsledek defektního enzymu v játrech a nedostatečné myelinizace axonů v mozku a v míše.
3. Adoptivní (nebo exaptační) pleiotropie – situace, kdy je jeden genový produkt užíván pro mnoho různých biochemických reakcí v různých tkáních.
   
4. Parsimoniální (= úsporná) pleiotropie. Příkladem může být použití jednoho enzymu ke katalýze stejné chemické reakce v různých tkáních a orgánových systémech nebo v různých biochemických cestách; například biochemické cesty syntézy isoleucinu a valinu.
   
5. Oportunistická pleiotropie – událost, při které jeden regulační protein vykonává důležitou roli u jiné buňky nebo jiných typů tkání jako vedlejší funkci k jeho hlavním funkcím.
   
6. Kombinační pleiotropie – produkt jednoho genu reaguje s různými proteiny v různých typech buněk a typech cest, pro které je užíván. To vede k odlišné variabilitě. Příkladem mohou být faktory většiny transkripcí s využitím různých biochemických aktivit (záleží na tom, kde k reakci s genomem dojde).
   
7. Sjednocující pleiotropie – představuje jev, kdy jeden gen nebo celá skupina sousedících genů kóduje rozličné proteiny, které mají společné nebo příbuzné biologické funkce. Jako příklady lze uvést různé strukturální komponenty, vazební domény a enzymy. Jedna genetická změna může způsobit nepříznivé modifikace v přímo zasažené soustavě nebo dokonce i v pozdějších vývojových stadiích. To je zásadní obtíž pro evoluci, protože jakákoli mutace, i ta příznivá, bude mít pravděpodobně i nějaké negativní důsledky.

PLEIOTROPIE VE VYHLEDÁVÁNÍ NOVÝCH ÚČINKŮ STARÝCH LÉČIV

Jak již bylo uvedeno, srpkovitá anemie červených krvinek je velmi dobrou ochranou proti malárii. Ale kvůli ochraně před malárií asi nebudeme rizikové skupině lidí způsobovat srpkovitou anémii. Je jasné, že tudy cesta nevede. Nadějné jsou ale jiné přístupy, například tzv. asociační studie.